Początki tej świątyni jednak sięgają lat wcześniejszych. W roku 1024 Biskup Wrocławski przekazał nowemu kościołowi w Opolu relikwie Świętego Krzyża, które otrzymał w podarunku od św. Emeryka. Wtedy to miasto zmieniło swój herb: do piastowskiego orła dodano połowę krzyża. Na początku XIII stulecia powołana została kapituła, a kościół Świętego Krzyża stał się kościołem kolegiackim. W połowie XIII wieku parafia z okolicznymi wioskami liczyła już około 2 tysięcy wiernych. Dzięki szczodrobliwości księcia Bolesława I już w roku 1295 wybudowano w stylu późnoromańskim bazylikę z wieżą, która stała się prawdziwą ozdobą miasta. Kolegiatę Świętego Krzyża poświęcono 16 listopada 1295 roku.

15 sierpnia 1945 roku Prymas Polski August Hlond na mocy pełnomocnictw papieskich utworzył przy Świętym Krzyżu, który w ten sposób stał się prokatedrą, Administrację Śląska Opolskiego. Jej administratorem został ks. infułat Bolesław Kominek. W grudniu 1952 roku, odbyto w prokatedrze jubileusz 250-lecia sprowadzenia do Opola wizerunku Matki Bożej Opolskiej. Głównym celebransem uroczystości był Prymas Polski Stefan Wyszyński. Po wydarzeniach październikowych terytorium kościelne Śląska Opolskiego otrzymało pierwszego biskupa - ks. dra Franciszka Jopa. Przed uroczystościami milenijnymi przeprowadzono gruntowną renowację wnętrza katedry, Na uroczystości te przybyli między innymi: Prymas Polski kard. Stefan Wyszyński i abp Karol Wojtyła. Wtedy dokonano ponownego poświęcenia świątyni. W 1978 roku dokonano renowacji świątyni od zewnątrz.

Z katedrą, a właściwie z cudownym obrazem MB Opolskiej, związany jest także pobyt Ojca Świętego Jana Pawła II na Górze św. Anny 21 czerwca 1983 roku, gdzie Maryja wraz z Dzieciątkiem została ukoronowana.

Na rok jubileuszu 700-lecia, staraniem ks. proboszcza prałata Stefana Baldego rozbudowano i odrestaurowano organy, zaś główne wejście kościoła zostało wyposażone w spiżowe drzwi przedstawiające dzieje zbawienia i ważniejsze wydarzenia z historii Ziemi Opolskiej.

Jan Paweł II podczas pielgrzymki 13. 06. 1999 pośród 113 ogłosił także błogosławionym sługę Bożego O. Alojzego Ligudę.

W 1995 roku Parafia Świętego Krzyża w Opolu obchodziła 700-lecie swego istnienia.