Początki tej świątyni jednak sięgają lat wcześniejszych. W roku 1024 Biskup Wrocławski przekazał nowemu kościołowi w Opolu relikwie Świętego Krzyża, które otrzymał w podarunku od św. Emeryka. Wtedy to miasto zmieniło swój herb: do piastowskiego orła dodano połowę krzyża. Na początku XIII stulecia powołana została kapituła, a kościół Świętego Krzyża stał się kościołem kolegiackim. W połowie XIII wieku parafia z okolicznymi wioskami liczyła już około 2 tysięcy wiernych. Dzięki szczodrobliwości księcia Bolesława I już w roku 1295 wybudowano w stylu późnoromańskim bazylikę z wieżą, która stała się prawdziwą ozdobą miasta. Kolegiatę Świętego Krzyża poświęcono 16 listopada 1295 roku.15 sierpnia 1945 roku Prymas Polski August Hlond na mocy pełnomocnictw papieskich utworzył przy Świętym Krzyżu, który w ten sposób stał się prokatedrą, Administrację Śląska Opolskiego. Jej administratorem został ks. infułat Bolesław Kominek. W grudniu 1952 roku, odbyto w prokatedrze jubileusz 250-lecia sprowadzenia do Opola wizerunku Matki Bożej Opolskiej. Głównym celebransem uroczystości był Prymas Polski Stefan Wyszyński. Po wydarzeniach październikowych terytorium kościelne Śląska Opolskiego otrzymało pierwszego biskupa - ks. dra Franciszka Jopa. Przed uroczystościami milenijnymi przeprowadzono gruntowną renowację wnętrza katedry, Na uroczystości te przybyli między innymi: Prymas Polski kard. Stefan Wyszyński i abp Karol Wojtyła. Wtedy dokonano ponownego poświęcenia świątyni. W 1978 roku dokonano renowacji świątyni od zewnątrz.
Z katedrą, a właściwie z cudownym obrazem MB Opolskiej, związany jest także pobyt Ojca Świętego Jana Pawła II na Górze św. Anny 21 czerwca 1983 roku, gdzie Maryja wraz z Dzieciątkiem została ukoronowana.
Na rok jubileuszu 700-lecia, staraniem ks. proboszcza prałata Stefana Baldego rozbudowano i odrestaurowano organy, zaś główne wejście kościoła zostało wyposażone w spiżowe drzwi przedstawiające dzieje zbawienia i ważniejsze wydarzenia z historii Ziemi Opolskiej.
Jan Paweł II podczas pielgrzymki 13. 06. 1999 pośród 113 ogłosił także błogosławionym sługę Bożego O. Alojzego Ligudę.
W 1995 roku Parafia Świętego Krzyża w Opolu obchodziła 700-lecie swego istnienia.